Anime A.I.C.O.: Incarnation ini bercerita tentang Pada tahun 2035, sebuah insiden yang dikenal sebagai "The Burst" terjadi di sebuah fasilitas penelitian Jepang, melahirkan "Materi" yang berkembang, memakan, dan mereplikasi diri dengan cepat. Terguncang menembus sisa-sisa bendungan dan fasilitas militer di Ngarai Kurobe, Matter yang bermusuhan dikepung oleh gugus tugas yang berusaha mencegahnya mencapai lautan dan tentara bayaran mencari kebenaran di balik keberadaannya. Aiko Tachibana hidup di bawah pengawasan medis konstan setelah diselamatkan dari Materi. Dia menghabiskan hari-harinya menunggu pemulihannya dengan membuat pesawat kertas. Segera, kehidupan sehari-harinya di sekolah terganggu oleh kedatangan murid pindahan Yuuya Kanzaki, yang mulai menunjukkan sejumlah ketidakkonsistenan mengenai tubuhnya. Mengapa dia tidak pernah terluka, dan mengapa tiba-tiba dia tidak lagi membutuhkan kursi rodanya? Dia mengklaim bahwa ada lebih banyak keberadaannya daripada yang dituntunnya untuk percaya, dan bahwa dia sendiri yang memegang kunci untuk mengakhiri The Burst. Dengan banyak faksi sekarang tertarik pada Aiko, dia dan Yuuya harus mengumpulkan sekutu dan memulai ziarah berbahaya ke jantung ngarai yang penuh sebelum jaring dapat menutup di sekitar mereka. Untuk menghindari konspirasi bergerak melawan mereka, pasangan harus berhadapan dengan Materi — musuh yang mengalir seperti air.